T 细胞与肿瘤相关巨噬细胞在抗肿瘤免疫中的功能及互作机制研究进展

摘要肿瘤微环境TME是肿瘤赖以生存发展的复杂微生态免疫细胞是其中核心组成单元。适应性免疫中的 T 细胞与固有免疫中的肿瘤相关巨噬细胞TAMs共同主导抗肿瘤免疫应答的走向。两类细胞具备独立生物学功能同时存在紧密的双向调控网络二者平衡状态决定肿瘤免疫原性、肿瘤进展速度也深刻影响免疫检查点抑制剂、细胞治疗等免疫疗法的临床效果。本文系统阐述 T 细胞、肿瘤相关巨噬细胞的核心生物学功能解析两种免疫细胞在肿瘤微环境内的协同与制衡机制为肿瘤免疫机制研究、免疫干预策略开发提供理论参考。1、T 细胞在肿瘤免疫中的核心功能T 细胞是介导特异性抗肿瘤适应性免疫的核心效应细胞群主要分为细胞毒性 T 细胞、辅助性 T 细胞、调节性 T 细胞等亚群整体功能分为两大维度。1、特异性识别与肿瘤杀伤 T 细胞依靠 T 细胞受体特异性识别肿瘤细胞表面呈递的肿瘤新生抗原活化后的细胞毒性 T 细胞通过释放穿孔素、颗粒酶诱导肿瘤细胞凋亡直接清除恶变细胞是机体发挥抗肿瘤效应最关键的效应细胞。2、主导持续性抗肿瘤免疫应答 活化 T 细胞可分泌大量促炎细胞因子招募并激活其他免疫细胞放大局部抗肿瘤免疫反应部分活化 T 细胞可分化形成记忆 T 细胞长期留存于组织与循环系统实现对肿瘤细胞持续监视抑制肿瘤复发增殖。在肿瘤进展过程中持续抗原刺激、抑制性细胞因子作用会促使 T 细胞进入耗竭状态丧失杀伤功能也是肿瘤实现免疫逃逸的重要机制。2、肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤进展的双向调控外周单核细胞浸润肿瘤组织后分化形成肿瘤相关巨噬细胞TAMs具备极强的可塑性根据极化状态分为 M1 抑癌表型与 M2 促癌表型双向调控肿瘤演进。1、M1 型抑癌表型巨噬细胞 在 LPS、IFN-γ 等刺激下极化形成。M1 巨噬细胞能够直接吞噬、降解肿瘤细胞高效摄取、加工肿瘤抗原并完成抗原呈递激活初始 T 细胞启动局部抗肿瘤免疫反应阻滞肿瘤增殖与侵袭。2、M2 型促癌表型巨噬细胞 在 IL-4、IL-13、TGF-β 等细胞因子诱导下极化。M2 型巨噬细胞重塑免疫抑制型肿瘤微环境分泌基质金属蛋白酶、促血管生成因子促进肿瘤侵袭、转移与新生血管生成同时大量释放抑制性细胞因子阻断 T 细胞活化介导肿瘤免疫逃逸。巨噬细胞极化状态具备动态可逆特征人为干预巨噬细胞极化方向重塑肿瘤微环境免疫状态是当前肿瘤免疫转化研究极具潜力的方向。3、T 细胞与巨噬细胞在抗肿瘤免疫中的协同调控机制T 细胞与肿瘤相关巨噬细胞分工互补、双向联动共同构成完整的抗肿瘤免疫体系细胞间相互作用主要体现在三个层面。1、巨噬细胞承接抗原呈递启动 T 细胞免疫应答 巨噬细胞作为重要抗原提呈细胞吞噬肿瘤细胞后处理肿瘤抗原通过 MHC 分子将抗原递呈给初始 T 细胞并提供共刺激信号诱导 T 细胞活化。若巨噬细胞偏向 M2 表型则会表达抑制性配体削弱抗原呈递能力阻碍 T 细胞激活。2、活化 T 细胞特异性清除肿瘤细胞并调控巨噬细胞极化 成功活化的细胞毒性 T 细胞定向识别并杀伤肿瘤细胞同时 T 细胞分泌的细胞因子可以调控巨噬细胞极化。Th1 型细胞因子推动巨噬细胞向 M1 型转化强化抗肿瘤作用而肿瘤微环境中耗竭 T 细胞、调节性 T 细胞则会诱导巨噬细胞向 M2 促癌表型极化。3、两类细胞相互调控共同决定肿瘤清除或免疫监视失败 在免疫均衡状态下M1 巨噬细胞持续激活 T 细胞T 细胞维持巨噬细胞抑癌表型协同清除肿瘤细胞形成长期免疫监视当肿瘤微环境趋向抑制性巨噬细胞大量极化为 M2 型持续抑制 T 细胞增殖与杀伤功能最终促使肿瘤实现免疫逃逸推动肿瘤持续进展。二者之间的平衡是决定肿瘤预后以及免疫治疗是否有效的关键标志物。4、总结T 细胞承担特异性肿瘤杀伤任务肿瘤相关巨噬细胞依靠极化可塑性调控整体微环境免疫状态两类免疫细胞相互调控、紧密协作。肿瘤微环境中免疫细胞亚群组成、活化状态、细胞因子表达谱是解析肿瘤免疫逃逸机制、筛选免疫疗效预测标志物、开发新型免疫干预靶点的核心研究对象。依托高通量多因子蛋白检测、单细胞测序、空间多组学技术可以原位解析免疫细胞功能状态与细胞因子网络为肿瘤免疫基础研究与转化医学研究提供有力技术支撑。