普林斯顿大学MacMillan团队JACS：苄胺与羧酸、叔醇直接偶联构建C(sp³)–C(sp³)键

研究背景在有机合成和药物化学中羧酸、醇和胺是最常见的三类官能团。相比传统使用的苄基溴、苄基金属试剂等偶联前体苄胺来源丰富、稳定性更高、储存方便尤其是杂环苄胺在药物分子中十分常见。然而苄胺作为烷基自由基前体参与C(sp³)–C(sp³)键构建的研究却相对有限。目前胺与羧酸最常见的反应仍然是形成酰胺键而直接将二者转化为新的碳碳键的方法十分稀少。苄胺与醇之间的直接偶联更是鲜有报道。因此开发一种能够利用天然存在的苄胺、羧酸和醇作为原料实现高效C(sp³)–C(sp³)偶联的新策略对于药物分子和复杂骨架的快速构建具有重要意义。研究思路MacMillan团队提出了一种金属光氧化还原催化体系将苄胺与羧酸或叔醇进行脱胺交叉偶联。反应设计的核心在于自由基分类策略。研究人员先将苄胺转化为Katritzky盐在光催化条件下生成苄基自由基。同时羧酸经过脱羧或叔醇经过脱氧过程生成三级烷基自由基。如果体系中同时存在两种自由基往往容易发生随机偶联而导致选择性下降。为解决这一问题作者引入Fe-卟啉催化剂。该催化剂优先捕获苄基自由基形成Fe–C中间体随后三级烷基自由基通过SH2过程进攻铁中心最终实现定向交叉偶联。这种策略避免了传统镍催化中常见的氧化加成和转金属化步骤也有效抑制了自由基自偶联副反应。反应机理作者提出的机理可以概括为三个关键步骤。羧酸在碱作用下形成羧酸盐经激发态光催化剂氧化后迅速脱羧得到三级烷基自由基。与此同时Katritzky盐接受电子后发生β断裂释放苄基自由基。生成的苄基自由基首先被Fe(II)-卟啉捕获形成Fe(III)-苄基物种。随后三级烷基自由基与该铁中间体发生双分子均裂取代反应从而形成新的C(sp³)–C(sp³)键并再生铁催化剂。控制实验中检测到了苄基自由基二聚副产物这为苄基自由基中间体的存在提供了直接证据也支持了作者提出的机理模型。底物适用性多种苄胺与羧酸均能顺利参与反应在苄胺底物考察中无论是给电子还是吸电子取代基都能够获得较高收率。酯基、磺酰胺、溴原子、硼酸酯等官能团均能耐受反应条件。多种药物化学中常见的五元杂环苄胺均表现出良好的兼容性包括吡唑、咪唑、四唑等结构。四唑底物的成功转化尤其具有意义因为四唑常被视为羧酸的生物电子等排体。在羧酸部分α-三级羧酸、氨基酸衍生物以及糖类衍生物均可顺利发生偶联。部分底物还能以优异的非对映选择性生成目标产物显示出该方法在手性分子构建方面的潜力。叔醇偶联体系实现季碳中心的快速构建除了羧酸之外作者进一步将反应扩展到叔醇体系。叔醇在苯并噁唑鎓活化剂作用下原位转化为自由基前体随后经过光氧化生成三级烷基自由基。研究发现各种环状叔醇、螺环叔醇以及稠环叔醇均能获得良好收率。即使面对较大的空间位阻和较高的环张力反应仍然能够顺利进行。通过该方法可以高效构建全碳季碳中心而这类结构长期以来都是药物化学和天然产物合成中的重要挑战。相比之下一、二级醇则难以适用于该体系这与相应自由基亲核性较弱有关。总结该工作首次实现了苄胺与叔醇之间的直接脱胺C(sp³)–C(sp³)交叉偶联同时建立了苄胺与羧酸偶联的新方法。反应利用廉价易得的天然官能团作为偶联原料通过光催化与铁卟啉催化协同作用实现了SH2自由基分类控制下的高选择性碳碳键构建。方法学具有广泛的底物兼容性能够耐受复杂杂环、药物分子以及糖类衍生物并成功应用于复杂活性分子修饰、半饱和芳环骨架构建以及手性吡咯烷衍生物合成。文章链接https://doi.org/10.1021/jacs.6c04676